マーク・ヘラースタインM.D., Ph.D.
カリフォルニア大学バークレー校
げっ歯類CDダブルノックアウトモデルの肝臓における生体内代謝変化と酸化還元操作の影響
CDは間違いなく、ヒト生物学における肝臓の酸化還元疾患の最もきれいな例である。しかし、この単発性疾患の代謝の結果、すなわち表現型はまだ十分に理解されていない。ヒトのCDは予測可能な代謝的結果を示すが、多くの代謝的特徴は肝代謝制御に関する現在の知識では理解できない。
我々は、マウスCDモデル（シトリン-G3PDHmダブルノックアウト）のin vivoにおける肝臓の代謝フラックス変化と、介入（マイルストーンベース、2年目）に対する反応を定量化する研究を提案する。安定同位体質量分析法の進歩により、以下のような基本的な代謝制御の疑問を測定できるようになった： 質量同位体分布分析による肝デノボ脂肪新生、糖新生、グリセロン新生、細胞質アセチル-CoAとトリオース-リン酸の生成速度、2H標識基質からの重水素の損失による肝特異的解糖/糖新生と長鎖および中鎖脂肪酸の酸化、重水標識によるアルギノコハク酸合成酵素を含む主要肝酵素の合成などである。さらに、細菌NADHオキシダーゼ（LbNOX）の発現による細胞内NADHの散逸という強力な手段を展開し、中鎖トリグリセリド（MCT）投与の治療的結果を確立する。我々の主な目的は、主要な肝代謝経路フラックスの測定値を分子的変化（遺伝子発現、酸化還元状態）と相関させ、細胞質酸化還元（LbNOX、エタノール）または脂質基質（MCT）に対する介入を検証することである。我々は、2年目に進むか、あるいはラットCDモデルに切り替えるかについて、マイルストーンに基づいた決定を提案する。要約すると、我々は肝臓におけるCDの基本的な代謝的影響を理解し、CDの効果的な管理と新しい治療法の開発を促進したいと考えている。
(Updated November 2023)
