ジュリアン・バルトー, MD, PhD
ロンドン大学グレート・オーモンド・ストリート小児保健研究所、グレート・オーモンド・ストリート病院

シトリン欠損症に対するmRNA療法

シトリン欠損症(CD)は、無症状のものから重篤な合併症(胆汁うっ滞、低血糖、高アンモニア血症、肝硬変、肝細胞癌など)(1)に至るまで、年齢に依存した不均一な臨床症状を呈します。ほとんどの症例では食事療法が有効であるものの(2)、唯一の治療法は肝移植である。

脂質ナノ粒子(LNP)に内包されたメッセンジャーRNA(mRNA)は効率的に肝細胞に取り込まれ、非ウイルス性遺伝子治療の主要な戦略です(3)。肝臓を標的としたmRNA療法は、様々な前臨床肝遺伝性代謝疾患において概念実証を示し、これらの小児肝単遺伝性疾患に対する初期段階の臨床試験で評価されています(4)。mRNA療法は、ヒトCD表現型のいくつかの特徴を再現するCDマウスモデルにおいて、限定的な有効性を示しています(5)。LNP-mRNAのような一過性の治療法の汎用性は、患者の年齢や観察される表現型に応じて投与量を生理学的な必要量に調整することができるため、特にCDに適しています。

このプロジェクトの目的は以下の通りです：

    1. 新規CDマウスモデル（肝性アララールノックアウトマウスおよび全身性シトリンノックアウトマウス）の特性評価
    2. トランスレーショナル・プログラムへの道を開くために、高アンモニア血症を伴わない軽症および進行性の肝疾患を有するCDマウスにおいて、mRNA治療の広範な概念実証を示すこと。

この研究が成功すれば、CD患者に対する非ウイルス性mRNA遺伝子治療のパイオニアとなることが期待される。

参考文献は こちら.

(2024年12月更新)