アラチェリ・デル・アルコ博士 and ラウラ・コントレラス博士
マドリード自治大学・スペイン
シトリン欠損症における代謝変化と疾患進行の解明
本研究プロジェクトは、CITRIN/SLC25A13遺伝子変異によって引き起こされる希少な代謝性肝疾患であるシトリン欠損症（CD）の病態生理を解明することを目的としています。そのために、肝臓におけるアスパラギン酸−グルタミン酸ミトコンドリアキャリアを両方欠損させた、新規に開発されたダブルノックアウト（DLKO）マウスモデルを用います。これは、全身性のシトリン欠損と肝特異的なアララル欠損を組み合わせることでヒトの肝臓に近い代謝プロファイルを再現し、CDの主要な代謝特徴を示すモデルです。このモデルにより、発達段階を通した疾患メカニズムや進行過程の詳細な研究が可能になります。
本プロジェクトでは、以下の4つの主要な目的に取り組みます：
（１）新生児肝内胆汁うっ滞（NICCD）から思春期・成人型（AACD）へと移行するCDの時間的な病態進行を解明すること。アセトアミノフェンやアルコールなどの代謝ストレスを加えることで、疾患進行に関わるバイオマーカーやメカニズムを明らかにします。（２）DLKO肝細胞を用いたアミノ酸・脂質代謝の解析、ならびに代謝ケージを用いた全身的代謝評価を通じて、CDにおける栄養利用の特徴を解明すること。（３）アララー再発現による代謝機能回復の治療可能性を検証すること。具体的には、糖新生、尿素生成、カルシウム依存的調節などへの影響を評価します。（４）血中アルギニン濃度上昇の原因を解明すること。腎臓が寄与している可能性を含め、その起源を探ります。本研究により、疾患進行に関わるバイオマーカーの同定、代償機構の解明、そして新規治療戦略の評価につながることが期待されます。
(2025年10月更新)
