助成中の研究 – 臨床 - Citrin Foundation

シトリン財団が現在助成中の、または助成が終了した臨床に関する研究をご紹介致します。
研究責任者の名前をクリックすると、研究者の経歴を読むことができます。

継続中の研究

シトリン欠損症におけるマルチオミックス研究による疾患特異的代謝物の特性解明とバイオマーカー同定の試み

熊本大学でのシトリン欠損症中核的研究拠点（CoE）の設立

私たちは熊本大学にシトリン欠損症中核的研究拠点（CoE）を設立し、シトリン欠損症の診断と病態管理におけるガイドラインの確立、より多くの患者さんへの確定診断、包括的な臨床情報の収集と分析、関連する医学界の協力の促進を図ります。またこの疾患に対する理解を深め、治療法の早期発見に努めます。

CoEでは具体的に以下の取り組みを行います。

1.　現在の新生児マススクリーニング（NBS）システムを拡大し、診断力の向上を図る。本邦における現行のNBSではNICCD発症のCD患者全体の10%未満の検出にとどまる。このため現在のNBSの評価システムを見直し・改善し、より多くの患者を検出できるようにすることを目指す。

2.　次世代シークエンス（NGS）を確立し、PCRで検出が不可であったケースを確実に診断し、日本におけるシトリン欠損症の診断精度を向上させる。

3.　前回の調査研究の成功を受け次回は全国調査において肝臓内科、神経内科、精神科など他科にも対象を広げ、特に食癖、アルコール嫌忌、低BMI、脂肪肝などの臨床症状を持つ患者をターゲットとし、より多くの患者、特に成人患者の検出に取り組む。

4.　CDの治療と研究に携わる臨床医と科学者のコンソーシアム対象のカンファレンスを毎年熊本大学で開催する。臨床情報と成果を議論・共有し、この疾患への理解を深め、治療と管理ガイドラインの改善につなげる。

5.　2019年に作成した現行のガイドラインをベースに、最新の全国調査での知見やCoEで収集する新たな情報を取り入れ、世界的に適用可能なCDの診断・管理に関するガイドライン案を作成する。また、このガイドラインはJohannes Häberle教授と協力し合い、世界中の関連臨床医が利用できるようにすることを目指す。

6.　Johannes Häberle教授と共同で臨床研究および科学研究基準を確立し、CDに関する臨床研究のスタンダードを設定する。

(2022年8月　更新)

助成終了研究

故岡野善行先生

シトリン欠損症における食事療法のガイドラインの作成と成人発症2型シトルリン血症の発症因子と予測因子の解明

2021年10月26日におかのこどもクリニック院長であり、多くのシトリン欠損症研究に携わってこられた岡野善行先生が他界されました。

岡野先生は医師として無私の心で全力を注ぎ、尊敬すべき大切な方でした。

心よりお悔やみ申し上げます。

こちらからシトリン財団が故　岡野善行先生へ贈る弔辞をお読みください。

「シトリン欠損症における食事療法のガイドラインの作成と成人発症2型シトルリン血症の発症因子と予測因子の解明」

Kobayashi & Saheki らによる成人発症II型シトルリン血症の責任遺伝子SLC25A13の発見とCitrin蛋白の同定とその役割が明らかにされて以来、シトリン欠損症について飛躍的に多くの知見が得られてきている。シトリン欠損症が成人期のみに発症する疾患ではなく、新生時期には胆汁うっ滞症（NICCD）を、その後、適応期／代償期を経て、一部の患者が成人発症II型シトルリン血症（CTLN2）を発症するとされている。CTLN2の発症には食生活と糖質の過剰摂取などが大きく関与するとされている。現在のところ、食事療法は最も重要な治療法の一つである。シトリン欠損症患者が高蛋白・高脂質の食品を好み、穀物や糖質を避けることに注目し、2008年Sahekiらが患者の栄養調査を報告している。積極的な食事制限の無い下で18例の患者（1才から33才）の食事評価では、摂取エネルギーは推奨値の87％へ低下し、PFC ratioが19±2、44±5，37±7と高蛋白高脂肪食となっていた。そして、この食事内容を少なくとも維持されるべきであると論じている。

　シトリン欠損症の治療の中心となっている食事療法について、それ以降くわしい調査はなされていない。今回、1）摂取エネルギー、PFC ratioを中心とした栄養評価、2）約450種類の食品による食癖嗜好の調査、3）日常の生活で困難を感じていること、病的状態の時に注意していることなどのアンケート、4）日常生活のQOL評価と疲労度評価、5）体格　について、患者および患者家族を対象としたアンケート調査を行っている。これらのアンケート調査から、1）シトリン欠損症患者に適切な栄養摂取量を検討する。2）摂取エネルギーとPFC ratioに対する体格やQOLの関係を明らかにする。3）生活習慣での注意点や病気の時の注意点を明らかにする。4）食癖嗜好のアンケートから好まれる食材を選択する。最終的には食事療法のガイドブックを作成する。

アンケートはシトルリン血症患者会、シトリン財団、東北大学（坂本 Dr.）、仙台市立病院（大浦 Dr.）、千葉県立子ども病院（村山 Dr.）、済生会横浜東部病院（乾 Dr.）、信州大学（矢崎 Dr.）久留米大学（渡邊 Dr.）から配布されている。これまで35家系を超える回答を得ている。現在もアンケートの回収中であるが、食事評価の印象では、1）小児では摂取エネルギーが推奨値より多い傾向にあり、肥満度は適正範囲内にある。成人では摂取エネルギーが推奨値より低い傾向にあり、軽度の痩せを示す。2）以前の調査結果と比較して、より高蛋白、より高脂質、より低炭水化物の食事をとっている患者がよく見られる。3）同一家族内でシトリン欠損症患者の食事の影響を受け、高蛋白高脂質なっている正常対照者が時に認められる。これから、より多くの情報が解析される予定です。

（２０１８年８月　更新）

シトリン欠損症の医学的な治療指針が岡野善行先生により報告されました（本文英語）

題名は「Current treatment for citrin deficiency during NICCD and adaptation/compensation stages: Strategy to prevent CTLN2」（和訳：「シトリン欠損症における新生児胆汁うっ滞（ＮＩＣＣＤ）期と見かけ上健康な適応代償期の最近の治療法：ＣＴＬＮ２の発症を予防するためには」）で、Molecular Genetics and Metabolism（https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2019.06.004）に掲載されています。

このガイドラインは英文ですが、全文はここをクリックしてご覧ください。

乾あやの先生

自然歴に関する研究

自然歴に関する研究の開始について

「シトリン欠損症患者の自然歴に関する研究」が済生会横浜市東部病院　小児肝臓消化器科　乾あやの先生により開始されました。この研究の目的はシトリン欠損症の症状・徴候に関連する因子の検討を行い、シトリン欠損症に関する適切な治療方法やCTLN2への進展予防方法を考察する事です。シトリン財団はこの研究を助成しています。

この研究は以下の３つのサブ研究に分かれます。

サブ研究１：症状・徴候等に関する後方視的検証

目的：　シトリン欠損症の症状・徴候と化学検査データや血中アミノ酸プロファイルとの関連性やエネルギーやタンパク質、糖質、脂質といった栄養素以外の栄養素や食品との関連については報告がありません。この研究では症状・徴候に関連する因子の探索と栄養学的特徴や成長発達の状況について検証します。

研究対象者：　研究参加の承諾をした済生会横浜東部病院で通院歴のあるシトリン欠損症患者約３０名。

研究の方法：　初診から2021年３月までの診療録、栄養指導録から症状・徴候並びに検査結果、食事、栄養摂取状況、身長・体重等の成長発達等に関する情報を収集し、統計解析を行います。

サブ研究２：持続血糖測定による血糖推移に対する関連因子の検討

目的：　シトリン欠損症患者は低炭水化物食を好みますが、低血糖のリスクもあり、また小児期の低血糖は症状として判断しにくい状況にあります。この研究では潜在的な低血糖の有無を把握するとともに、食事・栄養摂取量と血糖推移の関連性について検討します。

研究対象者：　研究参加の承諾をした４歳以上のシトリン欠損症患者で上記サブ研究１の対象者約１０名。

研究の方法：　グルコース計測モニター機であるセンサーを上腕に最大１４日間装着し、その間連続７日間の食事を記録してもらいます。写真などで対応も可能です。センサーと記録用紙は研究事務局に送付してもらい、そこから取り出されたデータを集積し、分析します。データは診療録にも記載されます。

サブ研究３：　PSTI（膵分泌性トリプシンインヒビター）の基準値に対する検討

目的：　CTLN2ではPSTIが高値であることが報告されていて、シトリン欠損症の診断評価マーカーになりうると考えられていますが、小児の基準値は設定されていません。この研究では小児の基準値の検討をするとともに、PSTIが小児期のシトリン欠損症においても診断マーカーとして有用であるかの検証をします。

研究対象者：　シトリン欠損症患者グループは上記サブ研究１と同じ。対照者グループは済生会横浜東部病院に通院歴があり、急性膵炎、悪性腫瘍や他PSTI数値に影響が出る病気をしていない、研究参加の承諾をした患者。

研究の方法：　同意を得られた研究対象者の保存血清や受診時に行う採血からの残血清からPSTIの測定・分析します。データは診療録にも記載されます。

（２０２０年２月　更新）

矢﨑正英教授

シトリン欠損症疑いの症例を対象とする詳細な遺伝子解析

背景：

SLC25A13遺伝子解析の手法は1990年に鹿児島大学佐伯教授と小林准教授率いる研究室により確立され、診断確定のため多くの遺伝子解析がここで行われました。その後佐伯教授の退官と小林准教授の病のため2014年に信州大学が解析を引き継ぎ、現在も多くの解析を行っています。

研究：

大抵は遺伝子解析により両アレルでの変異が同定されシトリン欠損症の診断につながりますが、中にはシトリン欠損症を疑う臨床症状があるにも関わらず片方のみの変異が同定される症例も少なくありませんでした。臨床症状がありながら診断に至らなかったこのような症例について、マウントサイナイ大学アイカーン医科大学の大石公彦先生と共同でより精密な遺伝子検査を実施することとします。研究対象のサンプルは当院の患者様のものとかつて鹿児島大学で検査され、引継ぎに伴い信州大学に移管されたものを含みます。確定した結果をもとに、患者さんが適切な治療を開始できることを願っています。

（2022年6月　更新）