マーク・プレンツキ博士 &S.R.マーシー・マディラジュ博士
モントリオール糖尿病研究センター、CRCHUM、モントリオール、QC、カナダ

シトリン欠損症のヒト細胞モデルの開発と肝グリセロール-3-リン酸ホスファターゼの標的化

シトリン（CD）／ミトコンドリアのアスパラギン酸／グルタミン酸輸送体-2の遺伝的欠損は、尿素サイクル活性の低下、高アンモニア血症、シトルリン血症、脂肪肝、低血糖、成長障害と関連しています。シトリン欠損症（CD）はまた、炭水化物やグリセロールに対する不耐性を伴います。CDでは肝臓の酸化還元状態が乱れ、細胞質NADH/NAD+比とグリセロール-3-リン酸（Gro3P）が上昇します。細胞質NAD+の利用可能性の低下とエネルギー不足、およびGro3P代謝の障害が、この疾患の一因であると考えられます。私たちは最近、哺乳動物細胞においてGro3Pホスファターゼ（G3PP）を発見しました。G3PPは、Gro3Pを加水分解してグリセロールに変換し、細胞外に排出することで「グリセロール・シャント」を行いますが、これにより細胞質NADHの再酸化が促進され、過剰なグルコース由来のGro3Pとグリセロールとしての還元当量が細胞外に排出されます。肝臓におけるトリグリセリドの前駆体であるGro3PのG3PP制御は、肝性脂肪症を発症するCD患者に関連している可能性があります。私たちは、肝臓におけるG3PPの活性化が、肝酸化還元状態、ATP産生、尿素サイクル、脂肪生成を正常化することによって、CDの病態を緩和するために利用できるのではないかと考えています。私たちは、HepaRGヒト肝細胞を用いたCDのin vitroモデルを開発し、その特徴を明らかにするためのin vitro研究を実施し、シトリン欠失細胞におけるG3PP発現の増加が、CDに伴う代謝障害を正常化するかどうかを調べることを提案します。

全体として、提案されている研究は、CDを研究するためのin vitroヒト肝細胞ベースのモデル系を確立し、G3PPがCDの治療標的として考えられるかどうかを確認するものです。また、これらの研究は、上記のin vitroモデルや、後にマウスin vivoでG3PPの潜在的な薬理学的活性化因子の効果を検討するための基礎となります。

(2024年1月更新)