ジュゼッペ・フィエルモンテ教授
バーリ大学、イタリア
iPS細胞由来肝様オルガノイドおよびAGC2/AGC1補完戦略によるシトリン欠損症の解明
シトリン欠損症（CD）の病態解明に関するこれまでの理解は、主に臨床的観察とマウスモデルに基づいています。患者データは臨床的な文脈を提供する一方で、疾患の分子メカニズムに関する知見は限られています。対照的に、マウスモデルはヒトに特有の代謝的・細胞的表現型の全体像を十分に再現できないことが多いという課題があります。
これらの限界を克服するために、本研究ではヒトiPS細胞（人工多能性幹細胞）由来の肝細胞様オルガノイドを用いて、CDの病因・病態形成機構を詳細に解析することを目的としています。この先進的な三次元ヒトモデルは、肝臓特異的な多くの代謝プロセスを忠実に再現できるものであり、疾患メカニズムや治療反応を生理的に近い環境下で動的に調べることを可能にします。これにより、従来の動物モデルに代わる強力な研究基盤が構築されます。
統合的なマルチオミクス解析および詳細な生化学的評価を通じて、患者由来iPSオルガノイドにおけるCDの基盤となる代謝および酸化還元バランスの異常を明らかにします。並行して、AGC2欠損（AGC2⁻/⁻）iPS細胞をゲノム編集により作製し、AGC2の標的的喪失が患者由来モデルで観察される病理学的特徴を再現するかを検証します。これらの表現型が一致すれば、ゲノム編集がCD関連変異を精密にモデル化し、遺伝型と表現型の関係を探る有力な手段であることが実証されます。
さらに、AGC2またはその相同タンパク質であるAGC1の外因的発現によって、CD関連の異常表現型が回復できるかを評価します。特にAGC1による機能的回復が確認されれば、肝臓におけるAGC1発現誘導を標的とする治療戦略の概念実証（proof-of-concept）となります。
本研究は、このようにCDの分子機構解明のための革新的なプラットフォームを確立し、将来的な新規かつ標的型治療法の開発に向けた道を切り開くことを目指します。
(2025年10月更新)
